Хотя восточное Средиземноморье было хорошо контролируемым турками, на его территории находились две крупные венецианские базы — Кипр и Крит. Они угрожали турецким морским путям с Балкан в Египет и на Ближний Восток, поэтому было необходимо захватить их, несмотря на предыдущие договоренности между республикой и Османской империей. Султан решил действовать методично, в первую очередь завоевать Кипр.
Османе и венецианцы в последний раз вели войну с 1537 по 1539 год. Венеция потеряла свои владения в Греции. Во многом это было связано с отсутствием поддержки со стороны других христианских держав и двуличием Франции. Уверенный в победе, Селим стал ждать, когда Венеция нарушит мирные соглашения. Венеция, однако, избегала всех возможных предлогов для войны.
Для завоевания Крита Селим подготовил галерный флот из 150 кораблей и сосредоточил тысячи солдат в Александрии, на Родосе и в заливе Лайаццо. Венецианский сенат беспокоился о надвигающемся конфликте, поскольку им не хватало сил, чтобы противостоять всей мощи турецкой империи. Более того, они не могли найти союзников против турок. Франция поддерживала тесные контакты с турками; Испания была злейшим врагом Венеции; некоторые правители итальянских городов, не желая вступать в войну, оправдывались тем, что венецианцы не предоставили кораблей или людей для помощи Мальте.
Весной 1570 года турецкий посол предъявил республике ультиматум. Он был отклонен, и после отъезда посла 40 венецианских галер отправились на Корфу. Несмотря на их целенаправленное нежелание участвовать в обороне Мальты, венецианцы обратились за помощью к папству, Филиппу II и различным итальянским правителям.
На удивление венецианцев, папа римский, герцоги Тосканы, Урбино и Савойи, король Испании и мальтийские рыцари послали 189 кораблей. Однако было уже поздно.
Турецкие силы вторжения в составе 150 галер и 106 транспортных судов оказались у Кипра. На остров высадилось около 50 000 турецких солдат. Гарнизон Никосии был разгромлен после 45-дневной осады. Весь гарнизон в 4000 человек был убит. Войдя в город, турки убили 25 000 мирных жителей и всех венецианских чиновников.
Турки обезглавили коменданта города Николо Дандоло. Затем турецкий командир отвез голову в Фамагосту — другую венецианскую крепость — и показал ее местному венецианскому командиру. Генерал Марк Антонио Брагадин не был впечатлен и отказался сдаваться.
Началась осада, продолжавшаяся до августа 1571 года. 1 августа венецианский гарнизон был сокращен и отступил в цитадель. Турецкие потери были чрезвычайно тяжелыми. Мустафа-паша, турецкий военачальник, предложил Брагадину очень хорошие условия капитуляции: если гарнизон сдастся, венецианцам будет позволено отправиться на Крит со своим оружием и пятью пушками. Брагадин согласился, но это было ошибкой. После капитуляции 4 августа он был задержан турками, которые отрезали ему нос и уши.
Тем временем объединенный христианский флот, к этому времени сформированный папским союзом, именуемым Священной лигой, стоял неподалеку в бездействии. Испанский командующий дон Хуан Австрийский получил приказ Мадрида не помогать венецианцам. Испания хотела, чтобы Венеция была как можно более ослаблена.
Флот дона Хуана состоял из 208 галер, 6 галеасов и 30 небольших кораблей. Из этих кораблей 109 галер и все галеасы были из Венеции, 12 прибыли из Тосканы, три были посланы герцогом Савойским, три были с Мальты, 14 из Испании, 13 из Генуи, а остальные из Неаполя, Сицилии и Сардинии. Это был итальянский флот со значительным количеством испанских солдат на борту.
Утром 7 октября 1571 года в греческом заливе Лепанто христианский флот вступил в бой с турецким флотом из 282 кораблей. К пяти часам вечера победа дона Хуана была полной. Только 43 турецких корабля смогли сбежать, в то время как 80 османских галер были потоплены и 160 захвачены. Турки потеряли 30 000 человек, в то время как Священная лига потеряла 15 галер и 8500 человек. Более 15 000 рабов-христиан были освобождены с турецких кораблей.
К сожалению, испанцы не захотели воспользоваться победой. У них не было стратегического интереса в восточном Средиземноморье, и их главной задачей было избежать укрепления Венеции.
Венецианский сенат быстро понял, что они не могут ожидать дальнейшей помощи от Испании и ее итальянских марионеток или свободных итальянских государств, союзных Испании. Венецианский флот был силен, но недостаточно, чтобы выдержать войну против османов. Эта дилемма была решена, когда венецианский сенат заключил мир с турками, несмотря на протесты папы.
Властитель слабый и лукавый, Плешивый щеголь,враг труда, нечаянно пригретый славой Над нами царствовал тогда Его мы очень смирным...